收藏本站 您好,欢迎来到中国木工机械网 请登录 免费注册 行业导航 产品 求购 企业 动态 展会 招聘
分享到:

西地那非是制造万艾可的主 要 成 份,

.是美国辉瑞制药厂所研 究 出来的,专 利 权 到2014年到期,

到期后全 世 界都能依此原 料 制 造 药 品,

延伸出的化 学 成 份有他达那非及伐地那非

彰哥之前的文章也有提到过,


西地那非在全世界最 出 名的产品是”辉瑞的万艾可” 与 “sunrise的必利吉Extra super P-Force”

他达那非在全世界最 出 名的产品是”礼来的希爱力” 与 “sunrise的超级希爱力” 



今天主要讲的是万艾可【西地那非】那么请跟着彰哥一起往下看。

西地那非(Sildenafil)白 色 结 晶 粉 末,

分子式为C22H30N6O4S,

密度为1.39g/cm3,又译昔多芬,

是一种研 发 治 疗 心 血 管 疾 病 药 物 时意外发明出的治 疗 男 性 勃 起 功 能 障 碍 药 物,

一般以其商 业 名称Viagra广为人知。

不过相对于商品名西地那非在国内的俗名“伟 哥”或蓝色小 药 丸使用的更广泛,影响也 更 大。


中文名 西地那非
外文名 Sildenafil
译名 昔多芬
执行标准 国 家 药 典
cas 139755-83-2
分 子 式 C22H30N6O4S
分 子 量 474.58

熔 点 187~189℃



发展历史

西地那非由美国辉瑞制药公司 研 发,

最早是作为一个用于治 疗 心 血 管 疾 病的5-磷 酸 二 酯 酶 抑 制 剂而进入临 床 研 究的。

研究者希望西地那非能够通过释 放 生  物 活 性 物 质 一 氧 化 氮 舒 张 心 血 管 平 滑 肌,

达到扩 张 血 管 缓 解 心 血 管 疾 病的目的。

但是临 床 研 究 显示,西地那非对心 血 管的作用并不能达到研 究 人员的预期,

作为一个心 血 管 药 物,西地那非的表现是令人失望的,无法成长成为一个成 功 的治 疗 药 物。

1991年4月,西地那非的临 床 研  究 正式宣告失败,

但受 试 者 报 告的一项副作用引起了研究人员的注意。

研究员发现,治 疗 者在领 过 试 药 之后都不愿意交出余 下的 药 物。

追查之下,发现这一种 药 对 病 者的性 生 活 有改善。

在经辉瑞高 层 许 可后,研究人员就西地那非对阴 茎 海 绵 平 滑 肌的作用展开了 研 究,

并于1998年3月27日获得美国联邦食 品 和 药 品管理局的上市许可,

成为令辉瑞公司名声大噪的一个 产 品。


概述

西地那非为1998年月4月美国首 次 上 市 的第1个口 服 抗 阳 萎 药。

许多研究业已证明。一 氧 化 氮(NO)是引起海 绵 体  平 滑 肌 松 弛 和 勃 起的主 要 介 质。

西地那非为磷 酸 二 酯 酶(PDE)V选 择 性 抑 制 剂,

能增强在性 刺 激 下NO释 放 引起的阴 茎 勃 起 生 理 反 应。

NO从神 经 末 梢 和内 皮 细 胞 释 放 出 来 与海 绵 体 平 滑 肌上的受体结合,

激 活 细  胞 内可 溶 性鸟 苷 酸 环 化 酶,后者在Mn2+参与下,

促使 三 磷 酸 鸟 苷 (GTP)变为环 单 磷 酸 鸟 苷(cGMP),cGMP激 活 蛋 白 激 酶G(PKG)和小部分 蛋 白 激 酶A(PKA),

的PKG和PKA通过 活 化Ca2+泵 使 细 胞 内 游 离Ca2+水 平 降 低,

从而导致海 绵 体 平 滑 肌 松 弛,动 脉 血 流 入 ,阴 茎  充 血、坚 硬、勃 起。

在人海 绵 体 组 织 和 血 管 平 滑 肌中 存 在PDE V,能使cGMP水解为GMP,

阻 断使 阴 茎 勃 起 的 NO-cGMP途 径。

西地那非为PDE V选择 性 抑 制 剂,能防 止cGMP的 降 解,从而能加 强 性 兴 奋 的阴 茎 勃 起 反 应。

体 外 试 验 表 明,西地那非对PDE V的选择 性 超 过对PDE其他同 工 酶。

它对涉 及 心 脏 收 缩 的PDEⅢ无作用,但在较 高 剂 量 时能 抑 制存在于视 网 膜 内的PDEⅥ,影响 视 觉。



药  理 作 用

西地那非为环 磷 酸 鸟 苷(cGMP)特 异 性 5 型 磷 酸 二 酯 酶(PDE5)的选择性 抑 制 药,

是治 疗 ED的口 服 药 物。正常人阴 茎 勃 起 的生 理 机 制 涉 及性 刺 激 过程中体内 一 氧 化 氮(NO))的释放。

一 氧 化 氮 激 活 阴 茎 海 绵 体 平 滑 肌 内 鸟 苷 酸 环 化 酶,导致cGMP水平升高,

使得海 绵 体 内  平 滑 肌 松 弛,海 绵 窦 扩 张,血 液 流 入 而 使 阴 茎 勃 起 。

勃 起 功 能 障 碍 的 患 者 主 要 是 缘 于阴 茎 海 绵 体 平 滑 肌 松 弛 障 碍 。 

西地那非对离体人海 绵 体 无 直 接 松 弛 作 用,但能够通过抑 制 海 绵 体 内的PDE5对cGMP的分 解,

从而增强一 氧 化 氮 的作 用。当性 刺 激 引 起 局 部 一 氧 化 氮 释 放时,西地那非抑 制PDE5,

可增加海 绵 体 内cGMP水平,松 弛 海 绵 体 平 滑 肌,血 液 流 入 海 绵 体。

有研究表明 勃 起 反 应  随 剂 量 和血 浆 浓 度 的增 加 而 增 强,药 效 可 持 续4h(但较2h时弱)。


体 外 实 验 显 示 西地那非对PDE5具  有高 选 择 性,

这种 选 择 性 作 用是PDE1的80多倍、PDE2和PDE4的700多倍、PDE3的4000倍。

由于PDE3与心 肌 收 缩 力的控 制有 关,心 肌不存在PDE5,

因而西地那非无正性 肌 力 作 用,不直接影响心 肌 收 缩 功 能。

但西地那非可 使 体 循 环 血 管  舒 张,

大 剂 量(100mg)口 服 时 可导 致 卧 位 血 压 下 降[平 均最 大降幅1.12/0.73kPa(8.4/5.5mmHg)],

且服 药 后1~2h血 压 下 降 最 明 显,故 血 药 浓 度 峰 值 时,性 活 动 可能诱 发心 脏事件。

西地那非对PDE5的选 择 性 作 用仅 是对PDE6的10倍,而PDE6是存在于视 网 膜中的一种 酶,

因此西地那非在高 剂 量 或 高 血 药 浓 度 时可能引 起 色 觉 异 常。


除人海 绵 体平 滑 肌 外,在 血 小 板、血 管、内 脏 平 滑 肌以及 骨 骼 肌 内也发现低 浓 度的PDE5存在。

西地那非可能通过对这些组 织中PDE5的抑 制 而增 强 抗 血 小 板聚 集(体外 实验)、

抑制血 小 板 血 栓 形 成(体内实验)以及舒张 周围 血 管的作 用(体内实验)。


 
药 代 动 力 学

西地那非口 服 后吸 收 迅 速,10~40min起 效,绝对 生 物  利 用 度约为40%。

空 腹 口 服30~120min后达 血 药 浓 度 峰 值(cmax),餐 后 口 服90~180min达cmax。

健 康 志 愿 者 单 剂 口 服100mg,24h后 血 药 浓 度 约为2ng/ml,cmax为440ng/ml。

肝 功 能 异 常、严 重 肾 功 能 不全或65岁以上老年人用 药 后 曲 线 下 面积(AUC)升高。

西地那非及其主要循 环 代 谢 产 物(N-去甲基化物)均约 有96%与血 浆 蛋 白 结 合,

蛋 白 结 合 率 与药 物 总浓 度 无关。组 织 分 布良 好,分布容积(Vd)为105L。


西地那非主要通过肝 脏 的微 粒 体 酶 细 胞 色 素P450 3A4(CYP 3A4,主 要 途 径)

和细 胞 色 素P450 2C9(CYP 2C9,次 要 途 径)清 除。

其主要代 谢 产 物(N-去甲 基  产 物 )具有与西地那非相似的PDE选 择 性,

其血 浆 浓 度 约为西地那非的40%,因此西地那非的药 理 作 用大约有20%来自于其代 谢 产物。

西地那非及其代 谢 产 物的消 除 半 衰 期约为4h,

给 药 量的80%主要以代 谢 产 物的形式经粪 便 排 泄,13%经 肾 排 泄。

健康志 愿 者服 药后90min,在精 液 中 测 得 西 地那非的量不足给 药 量的0.001%。


适 应 症

用于治 疗 阴 茎 勃 起 功能障 碍(ED)。

禁 忌 症

1.对西地那非 过 敏 者。

2.正在使用硝 酸 甘 油、硝 普 钠 或其他含 有 机 硝 酸 盐 者。

用法用量

1.对大多数患 者,推荐 剂 量为50mg,在性 活 动前约1h按需 服 用,服 药 后需有 性 刺 激。

但在性 活 动 前0.5~4h内的任何时候服 用 均可,基于药 效 和 耐 受 性,

一天剂 量可于25~100mg之间调整,一天用 药 勿超过1次。


(1)肾 功 能 不 全时 剂 量 推荐严 重 肾 功 能 不 全 者

(肌 酐 清 除 率小于或等于30ml/min时,AUC和cmax几乎加倍)的起 始 剂 量为25mg。


(2)肝 功 能 不 全 时 剂 量 推 荐 肝 功 能 损 害 者

(如肝 硬 化时,AUC和cmax分别增 高84%和47%)的起 始 剂 量为25mg。


2.老年人剂 量 推 荐65岁以上老人的起 始 剂 量为25mg。

3.其他疾 病 时 剂 量

(1)同时服 用 细 胞 色 素P4503A4抑 制 剂及 红 霉 素 者 的起 始 剂 量以25mg为宜。

(2)建议服 用HIV蛋 白 酶 抑 制 刺(如利 托 那 韦)的患 者,每48h内用西地那非 剂 量 最多不超过25mg。



不 良 反 应

1.心 血 管 系 统:有发 生 心 肌 梗 死、心 源 性 猝 死、心 力 衰 竭、心 律 失 常、低 血 压、脑 出 血、

脑 血 栓 形 成、一 过 性 局 部 缺 血 性 休 克 和高 血 压 等 心 血 管 不 良 反 应事 件 报 道,

多数发生在 性 活  动 期 间 或刚 结 束 时,个别发 生在用 药或性 活 动 后 数 小 时 至 数 天内,

甚至还有 少 量发 生 在 服 药后不久尚 未 进 行 性 活 动 时。

目前尚未确定这些 反 是 否由 西地那非 直 接 引 起,还 是 由 性 活 动、

患 者 的 心 血 管 状 况等多种因 素 共 同 作 用 而 引起。


2.消 化 系 统:可出现 消 化 不 良(7%)、腹 泻(3%);

有 口 干、呕 吐、吞 咽 困 难、舌 炎、齿 龈 炎、口 腔 炎、食 管 炎、胃 炎、结 肠  炎、肝 功  能异 常、直 肠 出 血等报道。


3.血 液:有 贫 血、白 细 胞减 少的个桉报道。

4.代 谢/内 分 泌 系 统:有 痛 风、糖 尿 病、周 围 性 水 肿、高 尿 酸 血 症、低 血  糖 反应、高 钠血 症等报道。

5.呼 吸 系 统:可出现 鼻 塞(4%);有 哮 喘、咽 喉 炎、鼻 窦 炎、支 气 管 炎、多 痰、咳 嗽、呼 吸 困 难等个桉报道。

6.泌 尿 生 殖 系 统:可出现尿 道 感 染(3%);有 膀 胱 炎、夜 尿 增 多、尿 频、尿 失 禁、异 常 射 精、生 殖 器 水 肿、缺 乏 性 高 潮 等 报道;

也有引起 阴 径 勃 起 时间 延 长(超过4h)、异 常 勃 起(痛 性 勃 起 超 过6h)和血 尿 等个桉报道。


7.中 枢 神 经 系 统:可出现 头 痛(16%)、眩 晕(2%);有 共 济 失 调、肌 张 力 过 高、震 颤、神 经 痛、神 经 病 变、感 觉 异 常、眩 晕、

抑 郁、焦 虑、失 眠、嗜 睡、多 梦、反 射 迟 缓、感 觉 迟 钝、癫 痫 发 作等个桉报道。


8.肌 肉 骨 骼 系 统:有 关 节 疾 病、肌 肉 痛、肌 腱 断 裂、腱 鞘 炎、骨 痛、肌 无 力、滑 膜 炎等个桉报道。

9.皮 肤:可出现面 部 潮 红(10%)、皮 疹(2%),有 荨 麻 疹、单 纯 性 疱 疹、瘙 痒、皮 肤 溃 疡、接 触 性 皮 炎、剥 脱 性 皮 炎等个桉报道。

10.眼:有瞳 孔 扩 大、结 膜 炎、眼 出 血、白 内 障、眼 干、眼 痛、畏 光、红 眼或眼 部 充 血、眼 部 烧 灼 感、眼 部 肿 胀 和 压 迫 感、眼 内 压 增 高、视 网 膜 血 管 病 变 或 出 血、玻 璃 体 剥 离、黄 斑 周围水 肿等报道。

还可出现轻 度的一 过 性 视 觉 异 常(3%),主要表现为视 物 色 淡、光 感 增 强 、视 物 摸 煳以及复 视、短 暂 视 觉 丧 失 或 视 力 下 降 等。


11.耳:有 耳 鸣、耳 聋的报道。

12.其他:还可出现全 身 反 应,如休 克、乏 力、疼 痛(如胸 痛)、寒 战、过 敏 反 应等。



后 遗 反 应

最常见的为头 痛、面 部 潮 红、消 化 不 良 和肌 肉 疼 痛,其次 为 鼻 塞、腹 泻、头 晕和 皮 疹。

偶见短 暂 性 视 力异 常,通常为 色 辨 别 力 损 害或对 光 敏 感 性 增加,

发生率100mg剂 量 常高于50mg 剂 量。

西地那非的后 遗 反应有 严 重 心 脏 事件

(包括心 肌 梗 死、突然心 脏 病 死 亡、室 性 心 律 失 常、脑 血 管 出 血、短 暂 缺 血 性 发 作、高 血 压),

癫 疒 间 发 作、忧 虑、异 常 勃 起(疼 痛、勃 起 持 续超过6h)、血 尿、复 视、

短 暂 性 视 丧 失、视 力 降 低、眼 渗 血、眼 烧 灼、眼 肿 胀、眼 内 压 升 高、

视 网 膜 血 管 病 或出 血、玻 璃 体 脱 离/ 牵 引 和斑 点 性 水 肿。


注意事项

1.慎用

(1)色 素 性 网 膜 炎或 其他视 网 膜 畸 形的 患 者(因少数患 者可能有视 网 膜 磷 酸 二 酯 酶 的 遗 传 性 基 因 异 常)。
 
(2)最近6个月内曾发生心 肌 梗 死、脑 卒 中、休 克或致 死 性 心 律 失 常患 者。

(3)低 血 压或高 血 压 、心 力 衰 竭、缺 血 性 心 脏 病 患 者。

(4)出 血  性 疾 病或处 于 消 化 性 溃 疡 活 动 期 的 患 者。

(5)可引起阴 茎 异 常 勃 起 的 疾 病 患 者(如 镰 形 细 胞 性 贫 血、多 发 性 骨 髓 瘤 、白 血 病)。

(6)阴 茎解 剖 畸 形 者(如阴 茎 弯 曲、阴 茎 海 绵 体 纤 维 变 性 或 硬 结)。

2.药 物对儿童的影响 西地那非不适用于儿童(尤其是新生儿)。

3.药 物对老人的影响 有研究表明,健康老年志愿者(不小于65岁)对西地那非的清 除 率 降 低,

曲 *面积增加40%。鉴 于血 药浓 度较 高可能增加不 良 反 应,故西地那非起始 剂 量应减小。


4.药 物对妊 娠的影响 美 国药 品和食 品管 理 局(FDA)对西地那非的妊 娠 安 全 性 分级为B级。

5.药 物对哺 乳的影 响 西地那非是否随 乳 汁 分 泌尚不明确。

6.西地那非不适用于妇 女。

7.给予西地那非治 疗 ED的同时,应对其相 关 病 因进行 治 疗。

此外,在没有 性 刺 激 时,西地那非的推荐  剂 量 不起作用。


8.西地那非引起的仰卧 位 血 压 短暂 性 降 低 通常对大多数 患 者可以不 计,

但仍要仔细斟 酌 这种 血 管 舒 张 效 应 是否会给低 血 压或其他心 血 管 疾 病 患 者带来不良后果,

尤其是在 性 活 动 时(在已有心 血 管 危险因素存在时,性 活 动对心 脏 有潜 在的危险)。

故对已有心 血 管 疾 病 的 患 者,不宜使用西地那非 治 疗 勃 起 功 能 障 碍。


9.在性 活 动开始时,若出现心 绞 痛、头 晕、恶 心 等 症 状,须 终 止 性 活 动。

10.用 药 后若 阴 茎 持续 勃 起 超 过4h,应给予相 应 治 疗;

若异 常 勃 起未 得 到 及 时 处 理,阴 茎 组 织 可能受到 损 害 并导 致 永 久 性的勃 起 功 能 丧 失。


11.其他治 疗 勃 起 功 能  障 碍的方法与西地那非合用的安 全 性 和有 效 性 尚 待 研 究,故 暂 不 推 荐 联 合用  药。

12. 患 者 服 用 西 地 那非后,何时可以安 全 地 服 用 硝 酸 酯 类 药 物,目前尚不清楚。

13.有研究表明,健康志愿者单次剂 量增至800mg,不良反应与低 剂 量 时相似,但 发 生 率 增加。

当用 药 过 量 时,应根据需要采取常 规 支 持 疗 法。

由于西地那非与血 浆 蛋 白 结 合 率 高 ,且不从 尿 中 清 除,因此血 液 透 析 不 会 增 加清 除 率



临 床 研 究 

西地那非对心 脏 参 数 的影响:正常男 性 志 愿 者 单 剂口 服 西 地那非100mg,

未发生有 临 床 意 义 的 心 电  图改变。

8位稳 定 性 缺 血 性 心 脏 病 患 者 在Swan-Ganz导 管 监 测下,

分4次 静 脉 注 射 了总 量为40mg的西地那非,

结果:静 息 状 态 下,患 者 的 收 缩 和 舒 张 压 较 基 线 时 分 别 下 降了7%和10%。

静 息 右 心 房 、肺 动 脉 压、肺 动 脉 楔 压 和心 排 出 量 分 别 平均下降28%、28%、20%和7%。

尽管此 静 脉 注 射 剂 量 较 健 康 男 性 志 愿 者 单 剂 口 服 西 地 那非100mg的平均峰 值 血 药浓 度 高2~5倍,

但患 者 运 动 时 上 述的血 流  动 力 学 应 答仍存在。


西地那非对血 压的反应:健 康 男 性 患 者 单 剂 口 服西地那非100mg,

导致卧 位 血 压 下 降(平均最大幅度8.4/5.5mmHg)服 药后1-2小时血 压 下 降 最明显,

服 药后8小时与安 慰 剂 组 无 差 别。25mg、50mg、100mg西地那非对血 压的影响相似,

似与药 物 剂 量 和 血 药浓 度 无 关。


同时服 用 硝 酸 酯 类 药 物 的 患 者 降 压 作 用 更 大。

低 血 压(90/50mmHg)和 硝 酸 酯 类 或 提 供 硝 酸 根 的 药 物 是 应 用 西 地那非的严格禁 忌 证。

西地那非对血 压 的 最 大作用发生在约 给 药 后 1小时,即与 药 物 血 浆 峰 值 一致。

因此,在西地那非的血 浆 药 物 峰 值 浓 度 时 ,性 活  动可能诱 发 心 脏 事件。


虽然西地那非引起的低 血 压 反 应 轻 而 短 暂(一般4小时内 血 压 回 到 基 线),

但西地那非和硝 酸 酯 类 间 的 相互作 用 可 产生 明 显 的 和 更长 时间 的 血 压 降 低 。

西地那非半 衰 期 短 ,24小时内(约6个半 衰 期)可洗 脱 药 物。

美国心 脏 学 院 和 美 国 心 脏 学 会 已 明 确指出24小时内使用过 硝 酸 酯 类 药 物 者 禁 用 西地那非。

西地那非对视 觉 的 影响 :研究 表 明, 服 用2 倍 于最 大 推荐剂 量的药 物时,

本品对视 力、视 网 膜 电 流 图 、 眼压 和 视 乳 头 大小 无 影响 。可有一过性 蓝 /绿 颜色辨 别异常。


无论单独使用或与阿 司 匹 林 合 用,本 品 对人出 血时间没有影响。

体外实验中,本品增 强 硝 普 钠(NO供体)的抗 人 类 血 小 板 凝 聚 作 用。

在麻 醉 下 的  家兔,肝 素 与 西地那非合用 对 出 血时 间的延 长 有 叠 加 作用,但未进行过 类 似 的人 体 研 究 。


健康志愿者单 剂 口 服西地那非100mg后,精 子 的活 动 力和形 态未受影响。



作用方式

在性 刺 激 时,

阴 茎 海 绵 体 非 肾 腺 素   能 非胆 碱 能 神 经元 以 及 血 管 内皮 细 胞 一氧 化 氮 合成 酶 催 化左 旋 精 氨 酸 合成 一 氧化 氮,

后 者 激 活 鸟苷 酸 环 化 酶使 环 磷 酸鸟 苷 合 成增 加 , 继而 引 起 阴 茎 海 绵 体 平 滑 肌 和小 动 脉平 滑 肌 的松  弛,

血 液 注 入阴 茎 海 绵 窦 ,使 阴 茎 勃 起。 同 时 环磷 酸 鸟 苷 又 受 磷 酸 二 酯 酶 的 水 解 。


因此,理论上讲,无论是提高鸟 苷 酸 环 化 酶 的 活 性 ,还是抑 制 磷 酸 二 酯 酶 的 活 性,

都可以提高环 磷 酸 鸟 苷 的 水平,有助于 阴 茎 海 绵 体平 滑 肌 和 阴 茎 小 动 脉 平 滑 肌 的 松 弛。

万艾可(昔 多 芬)正是通 过 抑 制 磷 酸 二 酯 酶 的 水 解 活 性 来 提 高 环 磷 酸 鸟 苷 水 平,

而不影响环 磷 酸 腺 苷 ,从而 增 加 性 刺 激 引 起 的 一 氧 化 氮 合 成 酶   / 环 磷 酸 鸟 苷 瀑 布 作用,

使海 绵 体 平 滑 肌 松 弛,达到治 疗 勃 起  功 能 障 碍 的 目 的。

分享到:
免责声明
1)本信息由“印度万艾可双效”发布,由“印度万艾可双效”负责信息的合法性;
2)本站平台目的在于分享更多信息,不代表本站的观点和立场;信息仅供参考,不构成投资及交易建议。投资者据此操作,风险自担。
3)本信息如有侵权请将此链接发邮件至517763949@qq.com,本站将及时处理并回复。
4)《新著作权法草案》第六十九条规定:网络服务提供者为网络用户提供存储、搜索或者链接等单纯网络技术服务时,不承担与著作权或相关权有关的信息审查义务。网络用户利用网络服务实施侵犯著作权或者相关权行为的,被侵权人可以书面通知网络服务提供者,要求其采取删除、屏蔽、断开链接等必要措施。